Association des Patients Sclérodermiques de Belgique Téléphone: +32 (0) 69 77 70 19 Email: info@sclerodermie.be

Qu'est-ce que la sclérodermie ?


L'accès des patients par la toile informatique, à une multitude d'informations a révolutionné la perception de leur maladie et leurs relations avec les soignants. On doit s'en réjouir car mieux connaître sa pathologie, c'est être mieux armé pour la combattre. On doit aussi, malheureusement, s'en inquiéter, car l'information rime souvent avec désinformation, en particulier quand la qualité des données n'est pas contrôlée. Trop souvent, les patients sclérodermiques auxquels le diagnostic vient d'être annoncé, trouvent sur la toile des informations sans nuances, des images "choc", des témoignages certes poignants mais pas toujours représentatifs. Parfois aussi, la communication médicale manque de clarté...ce que la rareté de la pathologie peut excuser. C'est donc avec beaucoup d'enthousiasme que plusieurs médecins spécialisés dans la sclérose systémique se sont attelés à rédiger ces quelques lignes. Pour essayer de faire comprendre à tous une maladie complexe. Et pour aider les malades à l'assumer.

by Pr Frédéric HOUSSIAU

Introduction

Le terme sclérodermie fait référence à un ensemble d'affections ayant en commun des lésions cutanées caractérisées par un épaississement de la peau (sclérose cutanée).

La sclérodermie localisée consiste en des lésions strictement limitées à la peau (morphées). L'association d'une atteinte cutanée à une entreprise d'autres tissus ou organes (articulations, poumons, tube digestif, coeur, reins), concerne les formes généralisées de sclérodermie (ou sclérose systémique) dont la gravité est liée aux dysfonctionnements des organes atteints. Au phénomène de fibrose, s'ajoute un rétrécissement des artères conduisant à une mauvaise irrigation des tissus.

Nous vous proposons une présentation de la sclérodermie écrite par le Professeur Jean CABANE (médecine interne Hôpital St Antoine, Paris) et le Docteur Sarah PERMAL (médecine interne Hôpital Cochin, Paris). L'adaptation du texte pour la BELGIQUE a été effectuée par les membres du Conseil Scientifique de l'Association des Patients Sclérodermiques de Belgique.

Définitions

La sclérodermie systémique est caractérisée par la fibrose de la peau, des vaisseaux sanguins et de différents organes tels que l'appareil gastro-intestinal, les poumons, le coeur et les reins ; le degré et le pourcentage de telle ou telle atteinte variant selon les patients.

La lésion caractéristique de base est la surproduction de collagène qui est qualitativement normal, mais augmenté en taille et en nombre. Cette définition est un peu rude et compliquée pour le milieu non médical, et pour essayer de l'éclairer, il convient de reprendre quelques notions fondamentales :

Peau : La peau est constituée de trois couches successives, qui sont, de l'extérieur vers l'intérieur : l'épiderme - le derme et l'hypoderme. Le derme est ce qu'on appelle un tissu de soutien conjonctif ; il est formé de cellules, les fibroblastes et les histiocytes, et d'une "matrice inter-cellulaire", constituée de différents composants (molécules), notamment le collagène, l'élastine et des glycoprotéines. Ce sont les fibroblastes qui fabriquent ces molécules ; le collagène forme des fibres étroitement liées entre elles, et joue un rôle majeur dans la résistance mécanique de la peau ; l'élastine et les glycoprotéines ont pour fonction l'élasticité de la peau

Dermatose : Non générique donné à toutes les affections de la peau.

Fibrose : La fibrose est due à une prolifération des fibres collagènes ; dans la sclérodermie, la peau en est la localisation principale, mais la fibrose peut aussi atteindre les fibres collagènes des viscères.

Comment fonctionne cette maladie ?

Les mécanismes profonds qui sont à l'origine de la sclérodermie sont encore très mal connus ; c'est d'ailleurs le principal obstacle à la découverte d'un traitement étiologique. Les chercheurs ont émis des hypothèses pour rendre compte de l'atteinte si particulière à cette maladie : nous essayons de les résumer ici, en sachant que des progrès scientifiques ultérieurs pourront améliorer cette compréhension du "comment ? "

Il semble que l'anomalie initiale soit une réaction auto-immune, c'est-à-dire le déclenchement d'une réaction du système de défense vis-à-vis du corps lui même (cf. référence bibliographique 2). Cette réaction anormale serait dirigée contre les vaisseaux sanguins et en particulier les cellules de revêtement interne de ceux-ci (les cellules endothéliales). Ceci aboutirait à l'épaississement de l'endothélium, puis à une occlusion progressive des vaisseaux. La fibrose pourrait être secondaire soit au déficit d'irrigation des tissus, soit à l'action directe du système immunitaire sur les fibroblastes, soit aux deux.

Un des problèmes pour les traitements est que les cellules défaillantes de l'immunité (les lymphocites) qui sont en cause dans la sclérodermie sont très peu nombreuses (moins d'un lymphocyte défaillant pour 1000) ; ainsi elles sont difficiles à isoler de l'organisme, et les recherches pour essayer de trouver un traitement efficace sont par conséquent difficiles (cf tableaux 7 & 8).

Classification des différents types de sclérodermie

De nombreuses classifications ont été proposées depuis plusieurs années, souvent compliquées, montrant bien à quel point cette maladie n'est pas encore bien comprise : ici, nous vous proposons celle qui semble la plus simple (cf Réference bibliographique 7) 

Il est essentiel de distinguer les formes purement cutanées des formes systémiques

Sclérodermie cutanée pure

    1. En plaque
    2. En goutte
    3. En bande
    4. Forme de transition avec la forme systémique : extensive des membres (monomélique) en plaques multiples

Sclérodermie systémique

    1. Sclérodactylie : atteinte limitée aux doigts
    2. Acrosclérose : atteinte cutanée initiale distale des membres et du visage
    3. Sclérodermie diffuse : atteinte cutanée diffuse centripète. Risque d'atteinte viscérale.
    4. Syndrome de CREST

Le syndrome de CREST (ou Sclérodermie Systémique limitée)

Le mot C.R.E.S.T. est formé des initiales des différentes atteintes du syndrome ; c'est une sorte de variante du type 1 des sclérodermies systémiques, et qui est considéré comme de bon pronostic.

Il signifie :

C pour calcinose sous-cutanée : c'est la production dans l'organisme de dépôts de calcaire, qui vont se loger sous la peau, essentiellement au niveau des doigts, et facilement détectables sur les radios des mains.

R pour syndrome de RAYNAUD.

E pour (o)esophage : nous verrons en effet ultérieurement la fréquence de l'atteinte de l'oesophage dans cette maladie.

S pour sclérodactylie.

T pour télangiectasies, qui sont dues à une dilatation des capillaires cutanés réalisant une fine arborisation en forme d'étoile à la surface de la peau.

La sclérodermie dans le monde

Ethnie et sexe

Il y en a partout, et toutes les populations sont atteintes, mais heureusement c'est une maladie rare. Le début est assez rare dans l'enfance, et classiquement elle est plus fréquente chez la femme (trois femmes pour un homme), sauf quand il s'agit d'une cause professionnelle.
Dans les cas sans cause retrouvée, dits "idiopathiques", qui sont les plus fréquents, elle débute le plus souvent entre 30 et 50 ans chez la femme, entre 40 et 50 ans chez l'homme.

Fréquence et incidence

Il est difficile de donner des chiffres exacts concernant la fréquence et l'incidence de cette maladie, les résultats étant discordants d'un pays à l'autre, et toutes les formes de sclérodermie y étant confondues. On constate en moyenne aux Etats-Unis 2,7 à 10 nouveaux cas pas an et par million d'habitants

Hérédité

La sclérodermie n'est ni transmissible héréditairement, ni contagieuse. Quelques cas de formes familiales ont été retrouvés, mais ils sont loin d'être la règle. On a pu aussi découvrir dans la famille des sclérodermiques l'existence d'autres maladies systémiques ou d'anomalies immunologiques qui ont fait supposer une prédisposition héréditaire, mais il est clair que ce sont des cas exceptionnels pour une maladie exceptionnelle.

Causes de la maladie

On ne connaît pas la ou les causes exactes de la maladie mais on pense que certains facteurs contribuent à son déclenchement.

Hormones

Compte tenu de l'atteinte essentiellement féminine et du pic d'âge entre 30 et 50 ans, on peut suspecter une influence hormonale dans le déclenchement de la    maladie mais le rôle exact des oestrogènes ou des autres hormones féminines n'a pas été prouvé.

Marqueurs génétiques

Bien que certains gènes semblent bien jouer un rôle et rendent plus susceptible à développer la maladie, la sclérodermie n'est pas héréditaire comme certaines maladies génétiques. On ne la transmet donc pas à ses enfants.

Environnement

La recherche suggère que l'exposition à certains facteurs d'environnement peut déclencher des maladies de type sclérodermie chez des patients prédisposés.Ces facteurs d'environnement sont la silice, certaines poussières de pierres, les solvants organiques, les résines,... Ils doivent être systématiquement recherchés en particulier chez les hommes atteints de sclérodermie.Dans le passé, on a aussi incriminé les implants mammaires en silicone mais les études n'ont finalement pas montré de relation avec la sclérodermie.

Facteurs d'environnement : maladie professionnelle ?

C'est en 1957 qu'ERASMUS décrit pour la première fois chez des mineurs d'Afrique du Sud l'association, plus fréquente que ne le voudrait le hasard, entre silicose et sclérodermie ; il constate également que, chez ces mineurs, la sclérodermie est plus fréquente, même en l'absence de silicose. En fait, depuis 1914, BRAWELL soupçonnait le rôle de la silice dans la survenue de sclérodermie chez les tailleurs de pierre. (cf. références bibliographiques 7 et 9)

Depuis, de nombreux auteurs ont confirmé les données d'ERASMUS, et on suggère parfois, dans le déclenchement de cette maladie, l'existence d'un facteur d'environnement sur un terrain susceptible génétiquement. C'est-à-dire que le malade a le "programme de sclérodermie", et que celle-ci n'apparaît que s'il est confronté au facteur d'environnement (la silicose pour les mineurs, par exemple).

La présence d'un facteur d'environnement et la notion de profession exposée doivent donc être rigoureusement et systématiquement recherchées dans la sclérodermie, en particulier chez l'homme. (cf. tableau 1) De plus, seule l'exposition est nécessaire ; il n'est pas indispensable de développer une silicose radio-clinique pour voir apparaître la maladie.

La fréquence de la sclérodermie est multipliée de 3 à 25 fois lors d'une simple exposition, de 110 à 130 fois en cas de silicose confirmée ; la silice provoquerait la libération de différents facteurs capables de stimuler la synthèse du collagène.


Diagnostic de la sclérodermie systémique


Le diagnostic de la sclérodermie est facile devant une forme évoluée et classique, mais la latence entre l'apparition des premiers signes et le diagnostic peut être longue, du fait de leur installation lente et insidieuse, et le malade ne constate rien ou néglige de petites anomalies qui semblent tout à fait bénignes.
Le plus souvent, c'est un phénomène de Raynaud soit typique, soit qui se singularise par l'atteinte du pouce, par l'absence d'une des phases à l'interrogatoire, et qui, de toutes façons, doit conduire à faire pratiquer l'examen clé : la capillaroscopie.
Puis, en deuxième, vient la sclérodactylie, qui est une sclérose cutanée des doigts, où la peau est dure, sèche, tendue et fine ; les doigts sont effilés et pointus, avec une possible diminution de leur mobilité.
Des "rhumatismes" sont aussi un motif fréquent de consultation, avec des douleurs articulaires diffuses, de n'importe quelle articulation.
Enfin, c'est la sensation de gonflement d'un membre qui peut amener au diagnostic.
 
Dans plus de 90 % des cas, ce sont ces quatre signes qui vont amener à consulter ; dans 14 % des cas, les malades vont se présenter avec d'autres symptômes, divers et variés, et peu spécifiques.
(cf. tableau 2)

N.B. Il est important de préciser que peu de patients sclérodermiques développent l'ensemble des complications décrites ci-dessous.(Cf. tableau 3)

>> ATTEINTE DE LA PEAU (la plus fréquente, la plus caractéristique)

Les patients souffrant de sclérodermie avec une atteinte cutanée ont une production excessive de collagène qui est responsable d'un épaississement et d'une induration du derme et d'un amincissement de l'épiderme. C'est la fibrose.

Rappelons que l'atteinte cutanée peut revêtir différentes formes : dans la forme limitée, seuls la partie distale des membres et/ou le visage peuvent être atteints. Dans la forme diffuse, la partie proximale des membres et/ou le thorax et/ou l'abdomen sont, en outre, touchés.


limitée

Diffuse

Visage

X

X

Thorax

X

Abdomen

X

Doigts

X

X

Mains

X

X

Avant-bras

X

X

Bras

X

Cuisses

X

Jambes

X

X

Pieds

X

X


               


L'évaluation de l'étendue de l'atteinte cutanée est le plus souvent clinique et réalisée par le médecin lors de l'examen du patient au cabinet. Pour tenter d'être le plus quantitatif possible, un score cutané, appelé score de Rodnan, a été développé : il fait appel à 17 zones définies du corps (visage, thorax, abdomen, bras, avant-bras, mains,  doigts, cuisses, jambes et pieds) que l'on évalue en terme d'épaississement cutané selon une échelle allant de 0 à 3. Ce score permet de suivre l'évolution d'un  patient.  Il est aussi utilisé dans les études cliniques pour apprécier la réponse aux traitements.

D'autres techniques comme l'échographie ou la biopsie cutanée sont parfois utilisées pour apprécier l'importance de cette atteinte.

L'évaluation de l'étendue de l'atteinte cutanée est le plus souvent clinique et réalisée par le médecin lors de l'examen du patient au cabinet. Pour tenter d'être le plus quantitatif possible, un score cutané, appelé score de Rodnan, a été développé : il fait appel à 17 zones définies du corps (visage, thorax, abdomen, bras, avant-bras, mains,  doigts, cuisses, jambes et pieds) que l'on évalue en terme d'épaississement cutané selon une échelle allant de 0 à 3. Ce score permet de suivre l'évolution d'un  patient.  Il est aussi utilisé dans les études cliniques pour apprécier la réponse aux traitements.D'autres techniques comme l'échographie ou la biopsie cutanée sont parfois utilisées pour apprécier l'importance de cette atteinte.

score de rodnan.gif


Les atteintes des mains et des doigts sont particulièrement évocatrices :

  • Les doigts (ou plus rarement les orteils) sont initialement gonflés, oedématiés, saucissonnés, puis à un stage ultérieur deviennent effilés avec une mobilité diminuée ; la peau devient dure, fine, tendue, atrophique et fragile, avec disparition des plis cutanés. On peut avoir une attitude en flexion irréductible des doigts.
  • Il y a ensuite une diminution de la sudation, une disparition des poils et des ongles.
  • Des ulcérations cutanées peuvent se voir, avec risque d'amputation.

Le visage du sclérodermique est caractéristique :

  • La peau du front et autour des yeux est lisse ; elle est cireuse et brillante.
  • Les plis du visage ont disparu, et il n'y a plus de mimique.
  • Le nez est effilé, les lèvres sont amincies avec de nombreux plis radiés en périphérie (de petits plis se forment sur la peau autour des lèvres, du fait de la sécheresse cutanée).
  • L'ouverture buccale est limitée.
      

Les télangiectasies :

  • Ce sont des dilatations des petits vaisseaux de la peau, réalisant des taches rouges de petite taille, en forme d'étoiles ou de mottes; elles sont nombreuses aux mains et au visage.

Les ulcères de jambe :

  • Enfin, les ulcères de jambe sont fréquents, ainsi que les troubles de la pigmentation (aspect trop ou trop peu pigmenté). Des dépôts calcaires peuvent se développer dans ou sous les articulations, en particulier aux doigts, coudes, chevilles, faces d'extension des avant-bras.
     

L'évaluation de l'atteinte est soit clinique par un médecin (mais il existe une grande subjectivité), soit par échographie, qui permet de calculer l'épaisseur de la peau, et par les biopsies; malheureusement, il n'y a pas de technique idéale sensible, spécifique, simple et facilement reproductible. Le SLIP TEST (Cf. Référence bibliographique 1) est la mesure du glissement de la peau sur un plan osseux sous-jacent.

>> Atteinte du tube digestif

Après la peau, c'est l'appareil digestif qui est le plus fréquemment atteint.
L'atteinte gastro-intestinale est responsable de symptômes dans 50% des cas, et ceux qui ne se plaignent de rien peuvent tout de même avoir une atteinte sous-jacente, qu'il convient de dépister.
Tout l'appareil digestif peut être atteint, de la cavité buccale au côlon, des atteintes du foie et du pancréas ayant aussi été décrites, mais rien n'est spécifique de la maladie ; les signes digestifs sont tout à fait banals, et on peut avoir une atteinte digestive en l'absence totale de symptômes d'alerte.
Il s'agit initialement d'un mauvais fonctionnement du système nerveux de commande, stade réversible sous traitement, puis vient une atrophie des muscles "lisses" et c'est à ce stade que les symptômes apparaissent, stade partiellement réversible sous traitement.
On aboutit, au stade ultime, à la fibrose musculaire, irréversible.

(Cf. références bibliographiques 6, 9, et 12)-(Cf. tableau 4)

Atteinte de l'oesophage (cf tableau 5)

Elle est fréquente et précoce (80 % des cas). Les symptômes sont variables, non spécifiques, voire très souvent inexistants. Il s'agit :

  • d'un reflux gastro-oesophagien : c'est-à-dire le retour dans l'oesophage du contenu gastrique acide, qui provoque-, après le repas, des brûlures ascendantes, avec parfois des régurgitations acides. Il faut l'évaluer systématiquement, car non traité, il est responsable de nombreuses complications.
  • d'une diminution de la motilité oesophagienne, surtout au niveau des 2/3 inférieurs, décelable au début seulement par la manométrie oesophagienne. Elle est responsable d'un retard à l'évacuation des liquides et des solides du bol alimentaire. Puis il y a diminution de la pression du "sphincter inférieur de l'oesophage", sphincter virtuel qui s'oppose physiologiquement au reflux des aliments.
     

Il est recommandé, même en l'absence de symptômes, de réaliser systématiquement une endoscopie digestive et, surtout, une manométrie oesophagienne (examen qui consiste en la prise de pression de l'oesophage, notamment du sphincter inférieur). La manométrie est l'examen de choix, pouvant détecter les anomalies précoces ; on peut faire aussi l'étude du pH (le pH évalue le taux d'acidité dans l'estomac : trop ou trop peu élevé) pour préciser le type d'un éventuel reflux : c'est la pHmétrie qui peut se faire sur 3 heures ou 24 heures. Tous les patients atteints d'une forme systémique doivent pouvoir bénéficier d'une manométrie initiale de base, et ceux dont la manométrie révèle des anomalies, doivent avoir aussi une endoscopie.
 

Atteinte de l'estomac et de l'intestin grêle (cf tableau 6)

  • La motilité gastrique est altérée, à la fois pendant le jeûne et après un repas.
  • Il existe de façon précoce et tardive des pseudo-obstructions intestinales chroniques.
  • Les symptômes sont divers et variés, tels que anorexie, satiété, nausées et vomissements, ballonnement abdominal, perte de poids, selles graisseuses, diarrhée, constipation.
  • La malabsorption intestinale est un ensemble de signes traduisant une dénutrition grave d'origine digestive ; elle se manifeste par un amaigrissement, des diarrhées, une anémie, des oedèmes, des carences multiples (protéines, calcium, potassium, vitamines). Elle est due, dans la sclérodermie, à une perturbation de l'absorption intestinale, pouvant résulter de trois causes :
     - pullulation microbienne dans l'intestin grêle, c'est-à-dire multiplication anormale de différents germes qui vont consommer les nutriments essentiels, en particulier les vitamines, et vont être responsables d'une mauvaise digestion des graisses ;
     - anomalies de la surface d'absorption intestinale ;
     - insuffisance pancréato-biliaire.
      

Atteinte du côlon :

  • Celle-ci est fréquente, et en particulier à la portion anorectale; elle se manifeste essentiellement par une constipation et, parfois, par des problèmes d'incontinence anale. Le transit colique est prolongé ; des anomalies des fonctions anorectales surviennent précocement dans l'évolution de la maladie, et sont un des facteurs de développement d'incontinence anale; la manométrie anorectale montre une absence ou une diminution du réflexe inhibiteur anorectal.

>> Atteinte pulmonaire

Elle peut exister précocement, sans signes cliniques ou radiologiques. Elle peut être responsable d'essoufflement, d'une toux sèche, de douleurs thoraciques. On peut donc avoir :

  • la fibrose pulmonaire interstitielle diffuse.
  • l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).
     

    Il y aurait aussi une faible augmentation de la fréquence de certains cancers pulmonaires. L'auscultation par le médecin permet de retrouver les signes caractéristiques de cette atteinte pulmonaire; elle peut être complétée par des examens complémentaires :

  • radiographie pulmonaire pour voir l'image du coeur et des poumons.
  • épreuves fonctionnelles respiratoires pour évaluer, même en l'absence de signes cliniques, la fonction respiratoire de base.
  • gaz du sang.
  • écho-doppler cardiaque à la recherche d'une HTAP.
  • lavage broncho-alvéolaire.
  • scanner pulmonaire.

>> Atteinte des os et des articulations

Cette maladie est responsable d'une atteinte articulaire diffuse, bilatérale et symétrique, parfois inaugurale, surtout des poignets, des mains, des genoux et des chevilles, pouvant ressembler à une polyarthrite rhumatoïde. Les radios peuvent montrer :

  • épaississement des parties molles.
  • une résorption "en houppe" des dernières phalanges des doigts
  • éventuellement, une ostéolyse, c'est-à-dire une destruction osseuse surtout aux doigts, pouvant aboutir à des mutilations.
     

    Des déchaussements de dents ont pu être observés par atteinte de la zone périodontale.


Image11    

Doigt normal

 
Image12

Ostéolyse


Image13

Calcifications sous-cutanées    

 
Image14

Calcifications sous-cutanées     

>> Atteinte musculaire

Elle se caractérise par des douleurs musculaires, des crampes, et parfois une faiblesse des muscles des épaules, des bras, des fesses et des cuisses.

>> Atteinte cardiaque

    La péricarde peut être touché, même en l'absence de symptômes, réalisant ce que l'on appelle une péricardite aigüe ou chronique (le péricarde est le tissu qui enveloppe le coeur, recouvrant la partie musculaire, et qui, lorsqu'il est atteint, peut empêcher les contractions normales du coeur, aboutissant à une défaillance cardiaque).

    Le myocarde (muscle cardiaque) peut être aussi la cible de la maladie : cette "myocardiopathie sclérodermique" est grave. Elle est due à la fibrose disséminée dans l'ensemble du myocarde ; c'est un facteur majeur du pronostic ; elle est responsable d'insuffisances cardiaques dont le traitement est difficile, de troubles du rythme et de la conduction.

    Ces anomalies cardiaques doivent être systématiquement recherchées dès le diagnostic porté, par électrocardiogramme, échographie cardiaque, Holter et, éventuellement, scintigraphie myocardique. La péricardite chronique est souvent associée à une atteinte rénale sévère.

>> Atteinte rénale

Dans la grande majorité des cas, on observe une simple protéinurie sans gravité ; mais il existe des atteintes plus sérieuses. C'est la "crise rénale sclérodermique". Elle débute dans les 2 à 3 ans après le début de la maladie, et cela, surtout en cas de :

  • progression rapide de la sclérose du derme ;
  • d'épanchement péricardique;
  • d'apparition d'une anémie (baisse du taux d'hémoglobine).
     

      Cette "crise rénale" est une insuffisance rénale aigüe (de façon très rapide, les reins ne fonctionnent plus), très fréquemment associée à une hypertension artérielle sévère, voire "maligne", et à des troubles majeurs de la coagulation. L'HTA maligne associe des chiffres tensionnels très élevés, avec pour conséquences une défaillance cardiaque, une encéphalopathie, une atteinte rétinienne avec risque de cécité, une atteinte renale ; elle nécessite des mesures urgentes de réanimation.

      Auparavant, il fallait une dialyse urgente, parfois même l'ablation des deux reins pour sauver le malade, mais malgré tout avec une mortalité élevée ; à l'heure actuelle, l'utilisation d'une nouvelle classe d'antihypertenseurs (les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) a permis de passer le cap et de réduire nettement la mortalité.

>> Autres atteintes

                                - thyroïde

                          - sexe (impuissance, sécheresse et douleurs vaginales)

                           - sécheresse de la bouche et des yeux (Gougerot Sjögren secondaire à la sclérodermie) voir info pratiques - la  bouche)

                          - système nerveux périphérique

                           -névralgie du trijumeau bilatérale

                           - syndrome du canal carpien