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Efficacité et tolérance du tocilizumab dans le sclérodermie systémique

Le traitement de la sclérodermie systémique (ScS) reste encore aujourd'hui un challenge. Plusieurs essais thérapeutiques évaluant de nouveaux médicaments sont actuellement en cours en France et pourraient permettre de nouveau avancées dans le traitement de cette maladie rare et sévère.

 
Les résultats de l'un de ces essais thérapeutiques portant sur le tocilizumab viennent d'être publiés dans la prestigieuse revue The Lancet. Le tocilizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur alpha de l'interleukine-6, molécule très importante dans l'inflammation et le développement de la fibrose. ce médicament est utilisé depuis plusieurs années dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Il s'agit d'un essai phase 2 (1) dont l'objectif Ă©tait d'Ă©valuer l'efficacitĂ© et la tolĂ©rance du tocilizumab dans la ScS. Cette Ă©tude a Ă©tĂ© rĂ©alisĂ©e dans 35 hĂ´pitaux situĂ©s en France, en Allemagne, au Royaume-Uni, au Canada et aux Etats-Unis.  Elle a inclus des patients atteints de ScS ayant une forme cutanĂ©e diffuse et une durĂ©e de maladie de moins de 5 ans, qui ont reçu soit le mĂ©dicament actif (tocilizumab en injections sous cutanĂ©es hebdomadaires de 162 mg) soit un placebo(2). L'effet du tocilizumab a Ă©tĂ© jugĂ© Ă  la 24ème semaine de traitement par l'atteinte cutanĂ©e qui Ă©tait Ă©valuĂ©e par le score de Rodnan modifiĂ© (3).

Cette étude a inclus 87 patients (44 dans le groupe actif, 43 dans le groupe placebo). Après 24 semaines de traitement, un effet favorable mais non statistiquement significatif du tocilizumab a été noté par rapport au placebo de 3;9 points dans le tocilizumab contre 1,2 points dans le groupe placebo). Ce résultat signifie que le tocilizumab a permis une amélioration de l'atteinte cutanée de la ScS plus importante que le placebo, mais l'absence de



(1) Phase d'un essai clinique ayant pour objectif de tester l'efficacité et la tolérance du produit et éventuellement de déterminer sa dose optimale.
(2) Le placebo est un "médicament" ne contenant pas le principe actif.
(3) Score clinique évaluant l'importance de l'épaississement cutané et l'extension de la fibrose.
significativitĂ© statistique souligne que l'on peut formellement exclure que ce rĂ©sultat soit entièrement liĂ© au traitement. A la semaine 48, une tendance similaire a Ă©tĂ© observĂ©e dans l'amĂ©lioration cutanĂ©e, avec un effet plus net que 24 semaines (diminution de 6,3 point pour le tocilizumab contre 2,8 points pour le placebo). Ce rĂ©sultat Ă©tait proche de la significativitĂ© statistique. En parallèle; une moindre dĂ©gradation de la fonction pulmonaire a Ă©tĂ© observĂ©e chez les patients traitĂ©s par tocilizumab par rapport au groupe placebo Ă  la semaine 48, mais la  fonction pulmonaire n'Ă©tait pas le critère principal sur lequel  le mĂ©dicament Ă©tait jugĂ©.
 
La tolĂ©rance du tocilizumab a Ă©tĂ© globalement satisfaisante. Des effets indĂ©sirables graves sont survenus chez 33% des patients sous tocilizumab et 34% des patients sous placebo Ă  la semaine 48. Un dĂ©cès est survenu dans le groupe placebo et 3 dĂ©cès dans le groupe tocilizumab; tous Ă©taient sans rapport avec le mĂ©dicament Ă  l'Ă©tude, sauf  pour une infection pulmonaire fatale chez un patient traitĂ© par tocilizumab.

 
Au total, cette étude de phase 2 montre des résultats très encourageants sur l'atteinte cutanée et pulmonaire de la ScS. Le laboratoire pharmaceutique commercialisant le tocilizumab a donc décidé de poursuivre le développement de ce médicament dans la ScS avec la réalisation d'une étude de phase 3 (4) de plus grande ampleur (plus de 200 patients prévus, 25 pays impliqués), actuellement en cours de recrutement en France, afin de confirmer ces résultats prometteurs.
Cette étude démontre également la nécessité de conduire des essais thérapeutiques afin de mettre en évidence l'efficacité de nouveaux médicaments dans la ScS et l'importance de la participation des patients dans ces essais afin qu'il soit possible de disposer de médicaments efficaces dans cette maladie.


 (4) MenĂ©s sur de larges populations de patients, les essais de phase 3 permettent de comparer l'efficacitĂ© thĂ©rapeutique de la molĂ©cule au traitement de rĂ©fĂ©rence (lorsque celui-ci existe) ou bien Ă  un placebo (lorsqu'aucune thĂ©rapie n'existe). Ces essais sont très souvent multicentriques (menĂ©s dans de nombreux centres d'Ă©tudes). GĂ©nĂ©ralement ni le patient, ni l'Ă©quipe mĂ©dicale ne savent quel traitement reçoit chacun des malades (essai en double aveugle) : cela permet d'Ă©carter tout prĂ©jugĂ© ou jugement faussĂ© de l'une ou l'autre partie sur son efficacitĂ© ou ses effets indĂ©sirables.
 

Auteurs : Khanna D, Denton CP, Jarheis A, van Laar JM, Frech TM, Anderson ME, Baron M, Chung L, Fierbeck G, Lakshminarayanan S, Allanore Y, Pope JE, Riemekasten G, Steen V, MĂĽller-Ladner U,Lafyatis R, Stifano G, Spotswood H, Chen-Harris H, Dziadek S, Morimoto A, Sornasse T, Siegel J, Furst DE.

Journal : Lancet 2016 - (Petit journal de l'ASF de la sclérodermie)