Association des Patients Sclérodermiques de Belgique Téléphone: +32 (0) 69 77 70 19 Email: info@sclerodermie.be

Identification d'une nouvelle cible thérapeutique dans la sclérodermie

Bernard R. Lauwerys - Christine galant - Maria Stoenoiu - Frédéric Houssiau

Etude de biopsies sclérodermiques par micropuces d'ADN

Nos travaux ont démarré par l'analyse de l'expression globale de gènes, en utilisant des micropuces d'ADN, sur des biopsies ténosynoviales (la gaine des tendons) de patients atteints de sclérodermie, qui devaient subir une intervention à leurs tendons. La raison pour laquelle nous avons réalisé des expériences sur ce tissue particulier, situé en-dessous de la peau, provient du résultats d'études d'imagerie par résonance magnétique, réalisées par les docteurs Stoenoiu et Lecouvet, sous la supervision du Professeur Houssiau, qui avaient montré la présence d'hyper-signaux dans ces régions, suggestifs d'une activité spécifique de la maladie. Les résultats de nos analyses d'expression génique ont montré la présence de signatures moléculaires typiques de la maladie dans ces prélèvements, à savoir l'expression de gènes impliqués dans la fibrose, et dans les voie régulatrices de la stimulation des fibroblastes (comme le TGF, qui active puissamment ces cellules responsables de la fibrose), que l'on retrouve également quand on fait le même type d'analyses sur des biopsies plus superficielles de peau. Dans nos prélèvements, nous avons cependant également mis en évidence une signature moléculaire inconnue jusqu'à présent dans la sclérodermie, caractérisée par la sur-expression concomitante d'un groupe de molécules appelées ubiquitin-specific peptidases (USP).

Que sont les ubiquitin-upecific peptidases ?

Les ubiquitin-specific peptidases sont des enzymes impliquées dans les mécanismes de survie des protéines au sein des cellules. Quand les protéines vieillissent, et deviennent non-fonctionnelles, voire dangereuses pour la cellule, elles se retrouvent munies d'un « tag », qui les dirige vers les outils de recyclage (la « poubelle ») au sein de la cellule. Ce « tag » est constitué d'une ou de plusieurs ubiquitines, qui sont collés à plusieurs endroits sur la protéine. Ce que font les ubiquitin-specific peptidases, c'est décoller ces « tags » des protéines, et ainsi augmenter leur survie, ce qui, en conditions normales, peut être bien utile pour accélérer certains processus (comme la division cellulaire) nécessitant un grand nombre de protéines, ou même pour favoriser la survie de la cellule en conditions de stress.

Perspectives

La sur-expression des ubiquitin-specific peptidases dans les biopsies sclérodermiques témoigne donc de la présence d'un phénomène pathologique, amplificateur de la fibrose. A ce stade, diverses questions se posent, concernant la raison de la sur-expression de ce groupe de molécules, mais également concernant leur effet sur d'autres voies métaboliques que celle du TGF?. La question la plus importante concerne cependant la potentielle utilisation thérapeutique d'inhibiteurs des USP comme agents anti-fibrosants. Plusieurs firmes pharmaceutiques développent en effet ce type de traitement à des fins anti-cancéreuses (puisque beaucoup de tumeurs utilisent les USP pour augmenter leur survie), et plusieurs molécules sont disponibles pour des tests en laboratoire. A ce stade, nous désirons tester l'effet de telles molécules dans des modèles souris de la maladie, de préférence en collaboration avec d'autres groupes européens impliqués dans la recherche sur la sclérodermie.


2015 bis : La Recherche

Dr Marie VANTHYNE

Même si les avancées thérapeutiques dans le domaine de la sclérodermie sont lentes et peu médiatisées, elles sont bien réelles. Ainsi, différentes molécules sont actuellement et/ou vont être prochainement testées, dans le cadre de protocoles d'études, dans cette maladie. Certaines visent plus spécifiquement l'atteinte cutanée, d'autres l'atteinte pulmonaire.

Le Riociguat (Adempas®):

Il s'agit d'une molécule qui stimule directement une enzyme responsable de la production de cGMP (cyclic guanosine monophosphate). Il s'ensuit une production accrue de cGMP. Ce dernier est une molécule essentielle car il permet la vasodilatation, il réduit le recrutement de cellules inflammatoires et, enfin, il bloque, au sein des fibroblastes, le signal responsable de la fibrose. Il s'agit d'un médicament qui est maintenant approuvé depuis 2013 dans certaines formes d'hypertension artérielle pulmonaire (mais pas dans celle liée à la sclérodermie). C'est un traitement qui s'administre oralement, trois fois par jour. Après que plusieurs essais préliminaires aient été réalisés, in vitro puis in vivo, depuis 2007, dans la sclérodermie, avec des résultats concluants sur le plan cutané et systémique, l'efficacité du Riociguat sur l'atteinte cutanée et sa tolérance seront prochainement testées (contre placébo) chez des patients sclérodermiques, avec une durée de maladie de moins de 18 mois. Son efficacité sur la fonction respiratoire et sur la prévention d'ulcères digitaux sera également évaluée au cours de cette étude. De nombreux centres participeront à cette étude, organisée à travers le monde.

Le Nintedanib :

Il s'agit d'une molécule capable d'inhiber des récepteurs intracellulaires précis au sein de différentes cellules notamment celles impliquées dans le développement de la sclérodermie. Il a été démontré que, par cette inhibition, le Nintedanib permet de réduire, in vitro, la prolifération et la différentiation des fibroblastes (cellules responsables de la fibrose) ainsi que l'apparition d'anomalies vasculaires. Cette molécule a par ailleurs déjà été testée dans la fibrose pulmonaire dite idiopathique, où elle s'est avérée efficace pour réduire le déclin de la fonction respiratoire. C'est une molécule qui s'administre oralement, deux fois par jour. Son efficacité et sa tolérance seront prochainement testées (contre placébo) chez des patients sclérodermiques, avec une durée de maladie de moins de 5 ans, souffrant de fibrose pulmonaire. L'efficacité du Nintedanib sur l'atteinte cutanée sera également évaluée au cours de cette étude. Plusieurs centres, répartis dans 15 pays différents y participeront.

Le Tocilizumab (Ro Actemra®):

Il s'agit d'un des traitements biologiques utilisés dans la polyarthrite rhumatoïde. Il s'administre par voie intraveineuse ou sous-cutanée. C'est un anticorps dirigé contre le récepteur de l'interleukine-6 (IL-6). En réalité, l'IL-6 est une molécule pro-inflammatoire qui est connue pour être surexprimée dans le sérum et la peau des patients souffrant de sclérodermie. Ainsi, in vitro, l'IL-6 est capable de stimuler la production de collagène par les fibroblastes du derme et de participer à la genèse des anomalies vasculaires telles que celles retrouvées dans la sclérodermie. Par ailleurs des résultats encourageants sur le plan cutané, tant au niveau clinique qu'histologique, ont été obtenus précédemment avec le Tocilizumab chez quelques patients. Compte tenu de ces informations, l'efficacité de l'anti-IL-6 sur l'atteinte cutanée sera testée prochainement (contre placebo) chez des patients souffrant d'une forme cutanée diffuse et récente de la maladie. Ces trois molécules, utilisées jusqu'ici dans des études ouvertes et sur un petit nombre de patients, nécessitent certes la réalisation d'études contrôlées, randomisées, en double aveugle sur un large nombre de patients (en moyenne 200 patients par étude) comme celles présentées ci-dessus. Elles ouvrent, néanmoins, la voie vers un élargissement futur de l'arsenal thérapeutique permettant de lutter contre la maladie.


2015 en Belgique

  1. Vanessa Smith (Gent) est très active en collaboration avec EUSTAR. Le groupe de Gand vient de sortir, notamment, un beau papier sur un biomarqueur sanguin de la fibrose pulmonaire - Growth differentiation factor 15, a marker of lung involvement in systemic sclerosis, is involved in fibrosis development but is not indispensable for fibrosis development.
  2. Maria Stoenoiu (UCL) est active dans l'imagerie et nous avançons avec Lille, lentement mais sûrement.
  3. Marie Vanthuyne (UCL et Grand Hôpital de Charleroi) vient de résumer pour nous un nouveau protocole avec une nouvelle molécule, le Riociguat, dont elle pourrait certainement résumer l'action.
    Des informations complémentaires vous seront données prochainement.

2013 : Projet DeSScipher - "Déchiffer la gestion optimale de la sclérose systémique"

Pour l'Ă©quipe de recherche de DeSScipher : Pr U. MĂĽller-Ladner - Dr I. Tarner - Dr M. Frerix

Chers patients atteints de Sclérose Systémique

C'est le 1er avril 2013 qu'a débuté le premier projet de recherche observationnelle international financé par l'Union Européenne.

Qu'est-ce que DeSScipher ?

DeSScipher est l'acronyme anglais de «déchiffrer la gestion optimale de la sclérose systémique ». Le but de ce projet est d'améliorer les stratégies de traitements pour la sclérose systémique, et ainsi d'augmenter la qualité de vie des personnes atteintes dans le futur. Par ailleurs, le projet permettra de mieux éduquer les médecins et donc de donner de meilleurs soins par l'établissement de lignes de conduite. C'est un projet international de 5 études observationnelles qui durera trois ans.

Que signifie une étude «observationnelle» ?

Contrairement à une étude « interventionelle », qui modifie le traitement du patient par exemple en ajoutant un autre médicament, une étude observationnelle est limitée à l'enregistrement de l'effet des médicaments prescrits par le médecin traitant. L' étude observationnelle surveille de près la maladie d'un patient, et détermine de cette manière si un traitement existant peut être bénéfique ou non. Le patient continue sa médication individuelle, comme prescrite par son médecin traitant. Cette médication est seulement modifiée si le médecin voit une nécessité médicale à le faire. La médication ne sera en aucun cas modifiée de par la participation à l'étude observationnelle.

Quels sont les troubles étudiés dans le project DeSScipher ?

Cinq études observationnelles ont été retenues afin de couvrir les atteintes des différentes phases évolutives dans la maladie. Il s'agit de suivre les affections ayant un impact sur le fonctionnement du patient comme les ulcères digitaux (étude observationnelle 1), ou l'arthrite des mains (étude observationnelle 2), mais également les manifestations conduisant à une morbidité et mortalité, comme les atteintes pulmonaires interstitielles (étude observationnelle 3), l'hypertension pulmonaire (étude observationnelle 4) et la maladie cardiaque sévère (étude observationnelle 5). Cependant, alors que ceux-ci sont les objectifs principaux, d'autres questions cliniques pertinentes peuvent aussi être traitées, basées sur une grande cohorte de patients.

OĂą puis-je obtenir plus d'information Ă  propos de DeSScipher ?

Une page d'accueil www.desscipher.eu a été instaurée, avec une section spéciale d'information pour les patients. Cette page d'accueil sera élargie dans le futur, mais vous y trouverez déjà une brochure informative contenant une information de base à propos des études observationnelles.

Comment puis-je participer Ă  DeSScipher ?

Au départ, depuis les centres partenaires dirigeant DeSScipher, chaque centre EUSTAR et aussi tous les autres centres de soin de patients atteints de SSc peuvent inclurent leurs patients. Les détails de contact des centres actuellement participants sont fournis sur la page d'accueil. Si votre centre, ou votre médecin n'est pas encore inscrit à DeSScipher et que vous souhaitiez participer, demandez-leur s'il veut devenir un centre contribuant. Si vous souhaitez contacter directement le centre de coordination de DeSScipher pour de l'aide, le mail est DeSScipher@uni-giessen.de Etant donné que FESCA aisbl est également un partenaire fondateur, le représentant national de FESCA de votre association sclérodermique locale peut vous fournir des informations additionnelles. (sclerodermie@clair.be).

Nous remercions déjà toutes les personnes atteintes de sclérose systémiques de leur participation au projet DeSScipher. Merci de votre participation au succès du projet, qui doit permettre une meilleure gestion de la maladie. N'oubliez pas : cette étude ne doit pas être « science sur vous », mais « science pour vous » afin d'améliorer la qualité de vie de tous les jours. Meilleures salutations,


CELGENE 2013 : Un nouveau traitement contre la sclérose systémique en cours d'étude

La sclérose systémique (ScS) est une forme systémique de sclérose en rapide progrès et pour lequel il n'existe actuellement aucun traitement approuvé. La ScS est une maladie auto-immune chronique, caractérisée par une fibrose des tissus connecteurs, qui touche à des organes tels que la peau, le coeur, les reins et les poumons.

Une des manifestations principales de la ScS est la maladie pulmonaire interstitielle (MPI) . Les degrés variables d'inflammation pulmonaire et de fibrose peuvent mener à une maladie pulmonaire restrictive. La ScS progressive avec MPI (ScS-MPI) peut aboutir à un taux de mortalité de 50%(1) avec approximativement 30% des décès ScS attribués à une fibrose pulmonaire.(2) Bien que le projet de recherche global DeSScipher(3) comprenne des études cliniques d'observation(4) avec le but d'améliorer notre compréhension de la ScS ainsi que la qualité de vie des patients, il reste encore un besoin à satisfaire liés aux traitements spécifiques à une maladie ou à un organe en ce qui concerne la sclérose systémique.

La bonne nouvelle, c'est qu'une expérience en Phase II a débuté afin d'étudier la sécurité et l'efficacité globales de la CC-4047 (pomalidomide) chez les patients atteints de ScS-MPI. La CC-4047 a démontré avoir de puissants effets antifibrotiques dans un modèle préclinique de fibrose de la peau et les chercheurs, dirigés par le Dr Jörg Distler de l'Université d'Erlangen-Nuremberg, en Allemagne, ont conclu que ces données soutenaient (support) des recherches cliniques de la ScS.

L'étude clinique dénommée "Une étude de phase II, preuve de concept, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, afin d'évaluer la sécurité, la tolérabilitié, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et l'efficacité de la CC-4047 chez les sujets atteints de sclérose systémique avec maladie pulmonaire interstitielle" [NCT01559129](5) a été conçue pour évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à la CC-4047 chez les patients atteints de ScS-MPI. On peut compter 47 sites actifs, sur un total de 10 pays, depuis son lancement : l'Australie, la France, l'Allemagne, l'Italie, la Pologne, la Russie, l'Espagne, la Suisse, le Royaume-Uni et les États-Unis. L'objectif étant d'incorporer 88 patients atteints de ScS-MPI dans environ 55 sites sur une durée d'un an.

L'avancement de cette thérapie potentielle vers la Phase II est très encourageant, surtout pour une maladie si rare et pour laquelle il n'existe aucun traitement disponible. Si vous êtes intéressés à prendre part à cette étude clinique ou aimeriez simplement avoir plus d'informations, veuillez vous rendre sur ce lien.

(1) Mayes MD et al. Arthritis Rheum 2003;48:2246-2255.
(2) Steen VD et al. Ann Rheum Dis 2007;66:940-944
(3) http://www.eustar.org/index.php?module=ContentExpress&func=display&ceid=110&bid=19&btitle=eustar&meid=70
(4) EUROPA Cordis. http://cordis.europa.eu/search/index.cfm?fuseaction=proj.document&PJ_RCN=13430917.
(5) Weingärtner S et al. Ann Rheum Dis 2012;71:1895-1899.
(6) ClinicalTrials.gov 2012. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01559129 (consulté en mars 2013).